Çağımızın en önemli bilim alanlarından biri
İnsanda kalıtımın anlaşılması daha çok kalıtsal özür ve hastalıklar sayesinde oldu. Hastalık geni aramak için geniş ailelerde araştırma yaparız. Bir hastalıkla ilişkili gen keşfedildiğinde, o hastalığın genetik temeli anlaşılmış, yeni bir gen işlevi belirlenmiş ve muhtemelen yeni bir hücresel mekanizma ortaya çıkarılmış olur. Örneğin, bir Doğu Anadolu köyünde 26 kişide görülmüş hastalığa ERLİN2 geni kusurundan kaynaklanan, hücre içerisindeki gereksiz proteinlerin birikiminin yol açtığını anlamış olduk…
Genetik denince akla ilk Gregor Mendel gelir, ne de olsa genetiğin babası. 19. Yüzyılda bezelye bitkisiyle yaptığı binlerce çaprazlamayla kalıtımın temel ilkelerini çözdü. Belli bir özelliği belirleyen bir genin iki farklı şekli (alel) vardır, biri diğerine baskındır. Bezelyede çiçek rengini belirleyen genin iki aleli var: mor ve beyaz. Genellikle genler iki kopyadır, biri anneden, diğeri babadan gelme. Bitki mor alel taşıyorsa, tüm çiçekler mordur, diğer alel beyaz olsa da, çünkü mor baskındır, beyaz ise çekinik. Ama başka bitkilerde çiçek rengi ara bir renk olabiliyor. Örneğin kırmızı çiçekli aslanağzı bitkisi beyaz çiçekli ile çaprazlandığında, döl pembe çiçekli olur, yani eksik baskınlık kalıtım şekli görülür. Bir de, insan göz renginde olduğu gibi, bir özelliğin çok genle ilişkili olma durumu var, yani karmaşık kalıtım. Öğrenciliğimde şöyle öğrenmiştim: kahverengi gözlü bir kişide mutlaka bir kahverengi alel vardır; o yoksa kişi mavi gözlüdür, yani kahverengi pigmenti yapamayan bir mutanttır. Günümüzde göz rengini etkileyen en az on gen biliniyor. Bezelye bitkisinin boyu ya normal ya kısadır. Hemen aklınıza insanda böyle olmadığı gelmiştir. İnsanda böyle Mendel geçiş ilkesine uymayan çok özellik var. Bugün biliyoruz ki bezelye bitkisinin kısa boylu olması büyüme hormonu eksikliğinden kaynaklanır. İnsanda benzer durum cüceliğe yol açsa da, normal boylulardaki geniş boy yelpazesine çok sayıda genin katkısının olduğu belirlenmiştir. Mendel’den sonra keşfedilen bu nicel yani belli bir yelpazede değişen kalıtım şekli, çok-genli kalıtımdır ve insanda örneği çoktur. Ayrıca, bu tür kalıtıma çevresel etmenler de katkı sağlar. Örneğin sarışın bir bebek büyüdüğünde ya da tropikal bir ülkeye yerleştiğinde zamanla kumrala dönüşebilir çünkü güneş ışığı melanin pigmenti yapımını arttırır. Böyle çok genin ve/veya çevresel etmenin katkısı olan özelliklere karmaşık geçişli/aktarımlı denir. Mendel ilkelerine uymayan başka bir kalıtım şekli çocuğa yalnızca anneden geçen mitokondrinin genlerindeki kusurlardır. Yaklaşık 20.000 genimizin bazılarındaki kusurlar özelliklerimizi etkiler, bazılarındakiler hastalığa yol açar, bazılarındakilerin ise hiç etkisi yoktur. Genler kromozomlarımızın ana molekülü olan DNA’da kodlanır. Genetik bilgiyi taşıdığından, yeni DNA moleküllerinin yapımı için gerekli bilgiyi de ta şekil 1).
İnsanda deney yapılamadığından gözlemle sonuca varılır ama o da pek basit değildir. İnsanda kalıtımın anlaşılması daha çok kalıtsal özür ve hastalıklar sayesinde oldu. Hastalık geni aramak için geniş ailelerde araştırma yaparız. Bir hastalıkla ilişkili gen keşfedildiğinde, o hastalığın genetik temeli anlaşılmış, yeni bir gen işlevi belirlenmiş ve muhtemelen yeni bir hücresel mekanizma ortaya çıkarılmış olur. Örneğin, bir Doğu Anadolu köyünde 26 kişide görülmüş hastalığa ERLİN2 genin kusurundan kaynaklanan, hücre içerisindeki gereksiz proteinlerin birikiminin yol açtığını anlamış olduk.
Önce şunu vurgulayayım: Hepimizde aynı genler var ve hepimizin çok sayıda geninde kusur var. İnsanda Mendel geçişli çok sayıda özellik ve hastalık biliniyor: Altı-parmaklılık baskın bir özellik olduğundan, altı parmaklı bir bebeğin ana-babasından biri de öyledir ve o ana-babanın çocuklarının yarısının öyle olması beklenir (Şekil 2). Ama bebek ana-babanın birinden orak hücre hastalığına yol açan bir mutasyon almışsa orak hücre hastası olmaz çünkü o hastalık çekiniktir; yani bebek ancak hem anneden hem babadan mutasyon almışsa hastalık ortaya çıkar (Şekil 3). Akraba evliliğinde ana-babanın aynı gende (yani aynı mutasyonu) taşıma olasılığı yüksektir, o nedenle ülkemizde çekinik hastalıklar çok yaygındır. Yukarıda söz ettiğim ERLİN2 mutasyonunun köyde yaygın olmasının nedeni, köyün göçmen beş kardeş ile akraba eşleri tarafından kurulmuş ve sonra hiç dışarıdan evlilik yapılmamış olmasıydı. Köyde iki kalıtsal hastalık daha vardı.
Kişilik hastalığı olarak tamamen genetik olan bir tür saldırganlık çok ilginçtir. Belli bir davranış kusuruna yol açan MAOA geni mutasyonu bir kişilik özelliğinin nasıl Mendel geçişli olabileceğine çok iyi bir örnektir. Hollandalı bir genetikçinin ofisine bir kadın “Kurtarın beni bu aileden” diyerek dalar. Ailedeki erkeklerin önemli bir kısmı, ufak bir şeye aşırı sinirlenip evi yakma, bıçak çekme ya da patronunun üzerine arabayı sürme gibi fevkalade zararlı bir eylemde bulunurmuş. Durum yalnızca erkeklerde görüldüğünden, genetikçi kusurlu genin X-kromozomunda bulunduğundan şüphelenir. Gen haritalama çalışması gerçekten de o kromozomdaki bir bölgeye işaret eder ve bölgedeki MAOA geninde kusur bulunur. Bu gen sinir hücrelerinin birbiriyle etkileşimi için sentezlediği (yaptığı) sinyal maddesini (nörotransmitter) yıkıma uğratan MAOA enzimini kodlar. Sinyal maddesi hücrelerde çok az miktarda hep salgılanır ama enzim onu yıkıma uğratır ki birikmesin. Ailedeki mutasyon enzimin yapısını tamamen bozduğundan, madde yıkıma uğratılamaz; madde birikip de miktarı belli bir eşiği aştığında, bizim ‘gözü dönme’ dediğimiz saldırgan ve şiddete eğilimli ruh hali ortaya çıkar. Bu bulgudan yola çıkarak, hırçın oğlanlarda MAOA geninde kusur arandı. Hem onlarda hem de çocukluğunda kötü davranılmış, sıkça gözü dönen erkeklerde o gende kusur bulundu.
Yukarıda sözü edilen kalıtım/geçiş genetiğinden sonra genetiğin ikinci alanı moleküler genetiktir. Bu dal bir genin kodladığı proteinin, örneğin büyüme hormonu proteininin, embriyodan başlayarak gelişimin hangi evrelerinde ve hangi dokularda sentezlendiğini irdeler. Proteinlerin işlevlerini de tanımlar.
“Kanadalılar kistik fibrozis ile ilişkili geni keşfettiğinde bu hastalık ülkemizde henüz bilinmiyordu. Genetik yapımızın Avrupalılardan pek farklı olmadığını göz önüne alarak, toplumumuzda da bu hastalığın yaygın olabileceğini düşündük. Araştırmalarımızın sonucunda taşıyıcı sıklığını %2, yenidoğanda hastalık sıklığını ise 10.000’de bir olarak yordadık. Birçok aileye riskli gebelikte genetik tanı hizmeti verdik, yani fetüs on haftalıkken alınan doku parçasından bebeğin hasta olup olmayacağını belirledik.”
Genetiğin üçüncü alanı ise toplum genetiğidir. Toplumlar arasındaki genetik farklılıkların nicelik ve niteliğinden yola çıkarak toplumların akrabalığını araştırır. Bu tür farklılıkların çoğu genleri etkilemez, dolayısıyla zararsızdır. DNA’mızda eski çağlarda ortaya çıkmış böyle değişimler genetik geçmişimizin izlerini taşıdığından, toplumlar arası akrabalıklara ve göç yollarına ışık tutar. Bir toplumun diğerine benzerliği ikisindeki gen farklılıklarının ne kadar benzer olduğuyla ölçülür. Örneğin Anadolu halkının komşularına Orta Asyalılardan daha yakın olduğu belirlendi. Genetik mirasımızın çoğu eski Anadolu toplumlarından gelmedir. Ayrıca, Anadolu halkının genetik açıdan en karışık (heterojen) toplumlardan biri olduğu anlaşıldı. Toplum genetiği kapsamında değişik toplumlarda genleri etkileyen ne gibi farklılıklar olduğu ve onların insana etkileri de araştırılır.
Bireylerdeki genetik farklılıklardan yararlanılarak, babalık gibi akrabalık (soybağı) belirlenebilir. Adli tıpta en güvenilir sonucu genetik inceleme verir: Olay yerinde bulunan doku örneklerinin zanlı ile eşleşmesi suçlu teşhisini kesinleştirir.
Öğrencilerimle birlikte yeni hastalıklarla ilişkili genler ararız. Bulduğumuz genlerden ikisi akciğerde taşçık oluşmasıyla (pulmoner alveolar mikrolitiazis) ilişkili SLC24A2 ile on yaşında başlayan Parkinson hastalığıyla ilişkili DNAJC6. Yaygın hastalıklar üzerine çalışmalarımıza gelince, Kanadalılar kistik fibrozis ile ilişkili geni keşfettiğinde bu hastalık ülkemizde henüz bilinmiyordu. Genetik yapımızın Avrupalılardan pek farklı olmadığını göz önüne alarak, toplumumuzda da bu hastalığın yaygın olabileceğini düşündük. Araştırmalarımızın sonucunda taşıyıcı sıklığını %2, yenidoğanda hastalık sıklığını ise 10.000’de bir olarak yordadık. Birçok aileye riskli gebelikte genetik tanı hizmeti verdik, yani fetüs on haftalıkken alınan doku parçasından bebeğin hasta olup olmayacağını belirledik. Şimdi ise hastalık yenidoğan taramasına dahil. CONNEXİN26 geni üzerindeki çalışmamızda, Akdeniz ülkelerinde her 100 kişiden birinin taşıdığı mutasyonun ülkemizde sağırlığa katkısını irdeledik ve 193 ailenin dörtte birinde sağırlığın bu mutasyondan kaynaklandığını gösterdik.
Genetik biliminin bilimsel katkılarından biri de, bilimin en büyük iki kuramından (teorisinden) biri olan evrimi açıklamasıdır. Irklar arasında pek genetik fark olmadığı bulundu. İnsan yeryüzüne yayıldığında hangi genetik değişimlerin insanın yeni çevresel etmenlere uyum sağladığı için seçilime uğradığı belirlendi. İnsanı insan yapan genlerin bazıları saptandı. Genetiğin çağımızın en önemli alanlarından biri sayılmasının bir nedeni de kuşkusuz uygulama alanlarının çeşitliliğidir. Kişinin bozuk bir geninin düzeltilmesi için CRİSPR tekniği daha da geliştiriliyor. Hücre yüzeyinde konuşlu alfa gal şeker molekülünü sentezlemeyen domuzun gıda ve insan tedavisinde kullanılmasına 2020 yılı sonunda izin çıktı. Bu molekül eti yiyen bazı kişilerde alerji yapar; ayrıca, o molekülü taşımayan domuz organları insana nakil için daha uygun. Yakın zamana kadar domuzdan insana yalnızca kalp kapakçığı nakli yapılmaktaydı, günümüzde geçici deri nakli de yapılıyor. Ağır yanıkta domuz derisi naklediliyor, hastanın kendi derisi yayılmaya başlayınca, domuz dokusu çıkarılıyor. Böyle domuzdan insana nakil için, insan bağışıklık sisteminin tepki verdiği başka proteinleri de sentezlemeyen domuz geliştirildi. 2022 yılı başında sağlık durumu ne kalp nakline ne de yapay kalp takılmasına uygun olan hastaya böyle bir domuzdan kalp nakledildi ama maalesef kalp, domuzdan bir virüs ile gelmişti.
“Genetiğin çağımızın en önemli alanlarından biri sayılmasının bir nedeni de kuşkusuz uygulama alanlarının çeşitliliğidir. Kişinin bozuk bir geninin düzeltilmesi için CRİSPR tekniği daha da geliştiriliyor. Hücre yüzeyinde konuşlu alfa gal şeker molekülünü sentezlemeyen domuzun gıda ve insan tedavisinde kullanılmasına 2020 yılı sonunda izin çıktı.”
Biyoteknoloji ile genetiğin çeşitli uygulamaları yapılır. Kamunun korkulu rüyası genetiğin değiştirilmesi ise önemli tarım ürünlerinin hemen tümüne yayıldı. GDO’nun sağlığa zararı yok, hatta tarım ilaçlarının kullanımını azaltıyor. Tek zararı, yerel türlerin yok olmasına yol açarak değerli genlerin yitmesi. Biyoteknoloji uygulamasıyla tıpta kullanılan insan proteinlerinin bakteri ve bitkide sentezlenmesi sağlandı. Belli antikorlar, enzimler, tedavide kullanılan proteinler vb bu yolla çok miktarda ucuz olarak elde ediliyor. Aşı geliştirmede de genetik yöntemler kullanıldı. Ticari değeri olan hayvanlarda da uygulama yapıldı: Daha çabuk büyüyen balık, soğuk denizde yaşayabilmesi için antifriz geni aktarılmış balık... Petrol yiyen bakterilere petrol atıklarıyla savaşım için yeni özellikler kazandırıldı ve atık su arıtmada kullanılan zehirli kimyasalları yıkıma uğratan bakteriler iyileştirildi.
Gelişen genetik uygulamalardan doğan etik sorunlar da dahil, tüm bu konulara İTÜ Vakfı Yayınları arasında yeni çıkan “Herkes İçin Genetik” kitabında değiniliyor.
Prof. Dr. Aslı Tolun
İTÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü